康日百奥Bioworkshops的RA团队分享了FDA在2022年10月发布可比性研究指导原则的正文部分，Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA. 正文部分主要对企业处理商业化过程中发生变更的可比性研究给出了一定的指导意见。详情参见以往文章：

1、Bio-Share 法规篇 | FDA上市后CMC变更：可比性研究（CP）若干问题探讨【一】

2、Bio-Share 法规篇 | FDA上市后CMC变更：可比性研究（CP）若干问题探讨【二】

在指导原则后，FDA准备了一个Q&A文件，用于解释在变更可比性研究过程中的具体问题，或者业界较为关注的变更问题。

康日百奥Bioworkshops的RA团队翻译了这一Q&A文件，此篇文章为问答的第二部分，主要描述了与处方（组分或组成）变更、厂房变更和生产工艺的变更。第一部分“一般性问题”的问答请回顾上一篇文章：Bio-Share 法规篇 | FDA关于可比性研究（CP）指导原则的问答【上篇】

B. 处方（组分或组成）变化

申请人可以在一个CP中包括处方（组分或组成）的变更吗？

如果只通过使用体外的研究而不需要体内生物等效性研究进行评估，这种处方的变更包括在CP中被认为是合适的。当有足够的数据，该数据来源于以前完成的生物等效性研究和/或基于生物制药分类系统可以豁免生物等效性研究，体外/体内数据相关性，或其他可接受的方法去支持计划的变更，可以采用CP汇报变更。处方变更应该使用工艺开发数据作为支持。

C. 厂房变更

CP是否适用于不同操作地点厂房的变更？

操作变化到不同厂房的变更可以包括在一个CP中，但是由于这些变更通常涉及到场地/厂房的评估，他们通常会使用PAS或CBE-030进行申请。厂房/场地评估因素主要有：之前的检查历史，和变更相关的相同剂型之前的生产经验以及新工厂药品质量体系的有效性。在CP递交的时候，这种类型的评估无法被有效的实施，因为变更实施时的情况与可比性方案递交时是不同的。基于这一评估，FDA在决定申请是否可批准前，可能会对新工厂进行检查。此外，对于难以表征的产品，场地的变更更加倾向于开展批准前的检查，因此在很多案例中，低于PAS的报告类别是不被接受的。

对于受变更影响的操作，如果工厂目前不符合cGMP要求，对于工厂的变更和相关生产工艺的变更，PAS是很有必要的。在这种情况下，对于NDA或者BLA，申请人采用CBE-030代替PAS，FDA可以在申请人不采取任何行动的情况下，将CBE-30转换为PAS。对于ANDA，申请人会被通知重新递交PAS（这时的CBE-30会被当做PAS处理）。

但是，如果场地的变更需要体内生物等效性的研究去支持，递交CP一般被认为是不适用的。

D. 生产工艺的变更

01. 对于生产工艺的变更，且该变更将会影响原液/原料药的结构，FDA的建议是什么？

一般情况下，CP应该包括合适的结构表征，使用的分析方法和应符合的可接受标准，以证明可能影响结构的生产工艺的变更不会对产品的质量产生不利的影响。基于原液/原料药的种类和复杂性，还应包括功能性的表征研究/结构鉴定，例如：

●   对于化学原料药，CP应该包括合适的结构表征、使用的分析方法和应符合的可接受标准，说明任何生产工艺的变更可能影响原料药（例如，改变生产工艺或合成的路线）的其他化学结构（例如，立体化学构型），但基本的化学结构仍然没有改变。

●   对于重组DNA来源的蛋白产品，某些生产工艺的变更（例如，生物合成，反应器条件的变更）可能会影响药物的结构（例如，氨基酸置换，翻译后修饰）。因此，申请人应该使用合适的可比结构（例如，初级和高级结构，糖基化）和功能表征（例如，生物学活性，结合活性），所使用的分析方法，和应符合的接受标准，以证明产品在变更前后是具有分析可比性。

对于难以去表征的产品，我们建议申请人可以联系合适的FDA审评单位就生产工艺变更可能会影响原液的结构进行沟通。

02. 生产工艺的变更可能会影响原料药的物理化学性质的，在CP中应该包括哪些内容，FDA的建议是什么？

对于生产工艺变更可能会影响原液/原料药的物理化学性质（例如，晶型，粒径），申请人应该在CP中列出变更前后原液/原料药质量属性的对比。也可以选择去证明变更后的原液/原料药用于生产制剂产品的适用性。无论选择哪种方式，重要的是描述和评估工艺变更没有对产品质量、生物学等效性和产品临床效果产生不利的影响。但是，影响理化性质的生产工艺变更，且该变更需要体内生物等效性研究去支持的，通常认为不适用CP。

03. 生产工艺的变更可能会影响杂质，FDA对于CP的建议是什么？

在CP中，生产工艺的变更应该包括一个特定的计划去定量或者定性地确定原液/原料药、原液/原料药中间品、原液/原料药中间物料、其他物料、制剂中杂质的变化。申请人应该说明任何新的或增加的杂质或污染物的来源和风险。CP中应该指出在生产过程中哪些特定的步骤将会进行杂质的检测和控制。所使用的分析方法应该可以检测、鉴定和/或定量新的杂质，或者变更带来的其他差异。

对于生物来源的产品，CP中应该包括新的生产工艺在去除或灭活病毒和/或外源因子、病毒和外源物质的筛查、潜在的免疫源性杂质（比如，宿主细胞蛋白和聚合物）方面能力的评估。

通常需要通过毒理学研究来评估新的杂质和/或体内免疫原性研究来支持的变更，不适合用CP递交（见A.2）。

04. 关于生产过程控制的变更，FDA有什么建议？

如果计划的CP中包括了更改的或新的生产过程控制，则这种更改的或新的过程控制应符合其预期目的，且与当前的生产过程控制相比，其可以提供相同或更多的保证。对于这种变更后的控制应进行充分的描述和论证以保证产品的质量。   

05. CP可否用于生产过程中大范围的工艺参数的潜在变更？

如果对产品和工艺足够了解，基于风险评估的方式，一个合理设计的CP可以用于大范围的工艺参数的潜在变更。应对产品和/或中间产品关键质量属性（CQAs）受工艺参数变更影响的可能性进行风险评估。对工艺稳健性的理解可以用于风险评估和降低风险。作为生命周期管理的一部分，申请人还应考虑对整个产品质量目标概况（QTPP）的影响。在许多情况下，会对变更的参数进行分组，按单个操作单元或单元组进行操作。为评估这些变更而提出的具体测试和研究应说明如何保证产品和/或中间产品的CQAs。

通常，小试或较小规模的数据可用于识别产品质量的潜在风险，并帮助制定合适的评估计划。风险评估应考虑多个工艺参数的变更造成的综合效应，这些效应往往不会在单个参数变化时发生。因多重变更而产生不利影响的风险应在工艺开发过程中加以解决，并包括在CP的支持信息中。

06. 对于可能影响产品体外释放特性的生产工艺变更，FDA有什么建议？

可能影响产品体外释放特性的生产工艺变更，如果能获得充分的体外研究数据支持而不需要进行体内生物等效性研究，则适用于CP。（比如，根据SUPAC-MR指南，从湿法制粒到直接干法制粒的变更应得到生物等效性研究的支持，或基于已建立的体外/体内相关性豁免此类研究。）

在CP的提交中，应包括产品在生产工艺变更前后的体外释放研究的比较。应确定体外释放研究是否足以评估变更的影响，而不需要进行体内生物等效性研究。

07. 有关生产规模变更的CP，FDA的建议是什么？

CP适用于生产规模的变更（扩大、缩小、按比例缩减），变更后通常需要提交补充申请。FDA建议应在CP中包括生产规模变更对产品质量潜在影响的信息。

08. 在CP中可以包含从批量生产到连续生产的变更吗？

对于从批量生产到连续生产过程的变更，可以考虑使用CP。然而，因为实施连续生产可能需要批准前检查，一般来说，需要采用PAS。CP对于得到FDA关于变更所需数据的认同仍然有效。

我们的服务项目包括：

• 根据客户需求撰写CMC的CTD格式或其它格式的IND或NDA/BLA申报资料。
• 与监管当局的阶段性沟通会议，如Pre-IND会议，EOP2和EOP3等。
• 申报资料的翻译。
• 根据中国MAH制度要求，在临床阶段协助客户进行法规申请，包括但不限于药品生产许可证的申请、药品注册检验申请、上市前的GMP申请等。

关于康日百奥

康日百奥生物科技（苏州）有限公司是一家专业的生物药CDMO，位于苏州工业园区东旺路5号。公司服务范围包括生物药工艺开发、cGMP原液生产、无菌制剂灌装等。团队成员均为经验丰富的生物制药行业资深人士，对生物药CMC领域有着深刻的理解。康日百奥Bioworkshops原液产能13000L，同时拥有包含西林瓶水针、冻干、卡式瓶、预充针、注射笔等的无菌制剂灌装服务，可完全实现从早期临床前样品生产至商业化生产的高效衔接。

康日百奥Bioworkshops已成功帮助多个合作伙伴的单抗、双抗、多抗、ADC、融合蛋白、细胞因子等项目获得中国、美国、澳大利亚等的临床批件。

康日百奥Bioworkshops致力于为全球合作伙伴提供高效、高质量的生物药外包服务解决方案，帮助合作伙伴缩短药物进入临床试验和上市的时间。