康日百奥Bioworkshops的RA团队分享了FDA在2022年10月发布可比性研究指导原则的正文部分，Comparability Protocols for Post-approval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA. 正文部分主要对企业处理商业化过程中发生变更的可比性研究给出了一定的指导意见。

常见问题

01哪种CMC批准后的变更适用于CP的递交？

关于原液、成品、生产工艺、质量控制、设备或工厂场地的很多CMC变更通常需要递交一个补充申请。这些变更可以包括在CP中递交。

02哪种CMC批准后的变更不适用于CP的递交？

一些将可能导致产品出现很高且无法接受或无法确定的质量风险的变更，不适用于CP。

通常，FDA不建议以下类型的变更递交CP：

• 没有针对CMC变更的计划（例如，只表达“修改生产工艺”）
• 产品的变更很难去说明/证实对产品质量产生了哪些影响，这些影响无法通过确定的检测、研究试验、分析方法和可接受标准来确定。
• 需要更多非CMC的数据支持评估变更，比如非临床安全性的，药代/药动学数据，临床安全性或有效性研究，例如，毒理研究去评估新的杂质，在体内的生物等效性研究去评估已确定处方的变化。
• 已获批准的说明书中与产品的安全性和有效性信息的变更。
• 原液/原料药供应商的变更，新的原液供应商未向FDA批准的制剂提供过原液/原料药。
• 需要提交IND的变更（参见21CFR part 312）。

对于这些CMC变更的类型，设计和递交一个可比性方案是可能的也是合理的，但是只能用PAS进行变更的递交。因为变更的复杂性和不可确定性将导致产品的质量有很高或不可确定的风险。在这些情况下，一个可比性方案可能仍然有助于FDA就支持变更所需的数据达成一致，但在其它情况下，FDA建议使用标准提交流程（例如，提交PAS）。

03在原始的申请或一个PAS上，申请人是否可以提交多个CPs？

申请人可以在原始的申请中提交一个或者多个CPs，去说明批准后CMC的变更。

对于一个已批准的申请，如果申请人正在提交互不关联的CPs（＞1个），对于每一个CPs，建议采用PAS提交。但是如果超过一个CPs需要解决多个相关的变更（例如，一个场地的变更包括了设备变更、生产工艺变更；纯化工艺中的多个变更；处方变更也影响到质量标准的变更），FDA建议这些CPs可以在同一个PAS中提交。

在原始申请或在一个PAS中进行多个CPs的递交时，这些变更可能会相互影响，申请人必须提供一个针对该影响的风险评估。作为一个科学问题，需要开展额外的研究或测试去评估多个变更在一起对产品质量的影响。相关联地，申请人也需要指明实施变更的顺序。在某些情况下，在递交CPs之前，联系FDA审评部门是很有帮助的。

04申请人可以递交一个包括多个CMC变更的单个CP吗？

多个相关的CMC变更，这些变更同时或以相互协同的方式实施，可以在一个单独的CPs中递交。应该说明这些变更是如何相关的，说明多个变更在一个单独的CP提交是合适的原因。多个变更组合起来的影响可能不会在单个变更的影响评估中被预期。申请人应该说明这种多个变更同时发生带来的潜在不利影响的风险。

05一个或者多个CMC变更适用于多个产品，是否可以提交一个CP?

一个单独的CP可以被用于一个或者多个预期的CMC变更，适用于同一个申请人的多个已上市产品（例如，一个原液/原料药生产的变更，该原液/原料药在多个上市产品中使用；厂房的变更，该厂房用于生产多个产品；用于多个产品的分析方法的变更；用于多个产品相同的包装系统的变更）。（在这种情况下，可以采用“领头羊”变更申请，其他产品的变更申请可以参考此“领头羊”申请。21 CFR 314.50(g)(1)）。这样的CP应该包括提交数据的计划，该计划适用于所有受影响的申请（适用于所有申请的支持性数据）以及每一个受影响的申请（适用于单个产品的特定数据）。对于这种适用于多个产品且单独递交的CP，在CP中多个产品预期的变更风险应该相似。对于相同的申请人，多个已上市产品相同的CMC变更的CP的递交，我们建议申请人联系FDA审评部门就“领头羊”申请中递交的内容和格式进行沟通。

06在产品生命周期中，可以重复开展CMC变更的CP，FDA有什么建议？

一个CP可以被设计并重复用在产品的生命周期内特定类型的CMC变更。申请人应该在可比性方案说明这种累积的变化对产品质量带来的风险。CP应该着重去确保累积的变化不会导致产品质量出现无意/不可预知的偏移。此外，应该在每次使用CP之前重新评估确保整个计划/评估仍然具备科学性。根据已获批的CP，每一次变更实施时必须通知官方，且该通知应使用在已批准的CP中特定的报告类型进行递交。每个通知都应该包括支持性数据去证明所有变更均能满足CP中预设的可接受标准，变更被成功开展。

07在什么情况下FDA不会批准CP的申请？

如果经过实质性审查，我们发现CP中存在以下缺陷，FDA倾向于不批准CP申请：

• 预期的CMC变更，如果实施，将很有可能导致对产品质量产生不利的影响。
• 变更的类型没有充分地、详细地去确定需要开展的检测和研究，包括需要使用的分析方法和可接受标准，用于证明变更对产品质量没有产生不利的影响。
• 每一项开展的检测和研究，包括使用的分析方法和可接受标准去证明变更对产品质量无不利的影响，没有被详细描述。
• 计划开展的检测、研究和可接受标准不具有科学性或者与预期目的不相适应，无法确保计划CMC的变更不会对产品质量产生不利的影响。
• 计划开展的检测和研究被认为不充分，并且需要开展非临床安全性、药代学/药动学、或临床安全性或有效性研究去证明变更不会对产品的质量产生不利的影响。
• 提供了不充分的支持性信息，无法预知CMC变更是否会对产品的质量产生不利的影响。
• 提供了不充分的信息来说明变更通知类型的降级。

08申请人可否向FDA提交已获批准CP的变更，同时递交一份变更后CP相对应的变更报告？

可以。在这种情况下，根据最严格的批准后申报类型提交变更，该递交类型不仅适用于CP的变更，还适用于变更后CP涉及的CMC变更的报告类型。

我们的服务项目包括：

• 根据客户需求撰写CMC的CTD格式或其它格式的IND或NDA/BLA申报资料。
• 与监管当局的阶段性沟通会议，如Pre-IND会议，EOP2和EOP3等。
• 申报资料的翻译。
• 根据中国MAH制度要求，在临床阶段协助客户进行法规申请，包括但不限于药品生产许可证的申请、药品注册检验申请、上市前的GMP申请等。