康日百奥工艺验证的支持性研究【上】

工艺性能确认（PPQ）是工艺验证的阶段2中最主要的活动，但同时也需要一些其他的研究来支持工艺验证活动，比如中间体和工艺溶液的稳定性研究，层析介质和超滤膜的寿命、清洁和保存研究等。

这些研究或需要单独进行，或伴随PPQ同时进行，亦或需要在未来的商业化生产中回顾性进行。工艺性能确认（PPQ）连同这些支持性研究，为商业化工艺的可重复，产品的安全和有效提供了高度信心。

支持性工艺研究内容总结

对于原液（DS）生产工艺，主要的支持性研究^[1]

• 工艺中间体的保存时间研究
• 工艺溶液的保存时间研究
• 混合研究
• 原液的冻融研究
• 层析填料和超滤膜的寿命、清洁和保存研究
• 再加工研究（Re-processing Study）
• 析出物和溶出物评估
• 原液的运输验证

对于制剂（DP）生产工艺，主要的支持性研究

• 容器密封完整性研究
• 析出物和溶出物研究
• 无菌工艺模拟
• 除菌工艺验证
• 工艺中间体的保存时间研究
• 包装模拟验证
• 运输验证
• 免热原检测
• 低内毒素回收研究

支持性工艺验证研究的选项

01大规模VS缩小规模

支持性工艺验证的研究最好选择在大规模上进行研究，因为大规模的研究最能够展示对商业化工艺的性能验证，比如工艺中间体和工艺溶液的保存时间研究，其中大规模上的微生物限度和内毒素控制的验证才能体现生产的真实状况。

但是，大规模的研究并不总是可行，一是因为生产的限制，比如工艺中间体在大规模生产中保存一段时间再进行后续生产是不切实际的。二是因为有些研究自身无法在大规模上进行，比如病毒清除研究或杂质清除的挑战性研究，因为无法或不能将病毒或杂质引入生产车间。在这些情况下，需要进行缩小模型的研究。与工艺表征研究一致，需要证明缩小模型对商业化生产工艺的代表性。

综合两者，一些支持性研究也可以采用大规模与缩小模型综合的方法，比如工艺中间体的稳定性研究，可以在大规模上验证对微生物限度和内毒素的控制，而在缩小模型中验证工艺中间体的性能和质量特征。

02前瞻性验证VS同步验证

前瞻性研究是指在提交新产品批准之前进行的研究。在生物制药的工艺验证中，前瞻性验证是首选方法。之前介绍的工艺性能确认，以及大部分的支持性工艺验证研究都属于前瞻性验证。

同步验证则是使用正在进行的商业化生产中收集的数据进行验证。一些支持性工艺验证研究，因为实际操作的原因，前瞻性研究只能在缩小模型上进行，而同时PPQ批次运行数量却又不足以支持大规模上的验证结果，比如层析填料和超滤膜的寿命验证，此时就需要在未来商业化生产中采用同步验证的方式。

一般同步验证需要与前瞻性验证相同的取样和检测水平，直至达到规定的可接受标准。

总结

支持性工艺验证研究的数据与PPQ运行一起可支持生物制品BLA注册申报。缺少这些支持性工艺验证数据可能会导致BLA注册申请的延误，甚至可能会被退审。因为篇幅有限，本文中并未涵盖所有的支持性工艺验证研究，但是康日百奥作为一家专业的CDMO，可以提供完整而专业的工艺验证包，帮助客户更快，更高效的完成BLA申报和产品获批。具体信息可咨询：181-1849-0181           

工艺表征和工艺验证是新药上市前研发的重要一环，也是产品通过注册获得上市许可的前提条件。工艺表征研究通常在临床II期后开展，在临床III期时结束；工艺验证一般在临床III期时开展，商业化生产前结束。康日百奥作为一家专业的生物药CDMO服务供应商，拥有强大的工艺开发、生产以及验证团队，在工艺表征和工艺验证的项目上都拥有强大的知识积累及充足的实战经验，保证客户项目的顺利交付。

团队成员已经帮助多家国内外知名公司成功转移、放大和生产2000 L的临床和商业化产品，同时具有丰富的药品申报上市经验，其中包含多批具有较高技术难度的从3 L直接放大至2000 L的生产项目，成功率100%。

参考文献

1. PDA Technical Report NO 60-3: Process Validation: A Lifecycle Approach Annex 2: Biopharmaceutical Drug Substances Manufacturing 2021

2. 国家药品监督管理局药品审评中心. 化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）[S]. 2020.

3. PDA Technical Report NO 26: Sterilizing filtration of liquids. 2008