• 什么是可比性研究（CP）？
• 为什么要设定这个指导原则？
• CP总体要求是什么？
• 变更CP的内容，FDA有什么建议？
• 提交了CP并得到批准之后，在执行过程中出现了变化，怎么办？
• 执行CP以及执行之后还要提交什么？

前言

药品在其生命周期中往往为了追求更好的质量控制或者更高的经济效益，可能会对CMC部分进行各种各样的变更。这些变更最终是否能够成功得到监管机构的认同和批准，可比性研究（comparability protocols）在其中发挥了至关重要的作用。为了更好的指导企业正确处理其商业化过程中的变更，并更有效的同监管机构沟通，FDA在2022年10月发布了相应的指导原则。本文希望能通过康日百奥CMC团队过往多个商业化项目的变更以及与监管机构沟通的经验，解读FDA最新发布的这份指导原则，从而帮助业界同仁能更顺利的完成商业化阶段的变更和可比性研究。

2022年10月FDA发布了指导原则，Comparability Protocols for Post-approval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA. (可比性研究指导原则，以下简称“CP”)，这一指导原则适用于已获得或即将获得NDA或BLA批准的药物，企业在如何处理商业化过程中发生的变更、如何就这些变更和监管机构进行效率化的沟通、如何不影响到产品的商业化进程，给出了一定的指导意见。

药物在即将商业化的过程中，企业对药物CMC的设计方向从最大程度保证临床试验的成功，而逐渐转为如何最大化商业利益。除去销售团队的智慧和运营外，CMC团队最大的挑战来自于如何在保持产品质量不变的前提下最大程度降低COGs(Cost of Good Sold)。往往在NDA/BLA之前，企业已经在考虑是否自建产能或者委托CMO生产，是否要将生产规模提升到2000L甚至更高，是否可以使蛋白的表达水平或者纯化回收率进一步改善，是否可以使用同等质量的国产物料进行替代等等。这些都会带来批准后的变更（post-approval change）。CP对这些变更的申报提供了一种解决方式，康日百奥团队通过上一篇文章介绍了“什么是可比性研究（CP）、为什么要设定这个指导原则以及CP总体要求是什么”，本文继续介绍指导原则剩余的3个内容”。

变更CP的内容，FDA有什么建议？

FDA想看见什么？作为一个长期和监管机构打交道，并参与过许多不同品种工艺转移的注册，本人有机会看过不少国际大公司的注册文件，从中获得了一个很深的体会：注册文件不在于囊括工艺参数的多与少和开展试验的多与少，最终是否能通过审评或者拿到clinical hold缺陷的多少，除了要满足指导原则的要求和行业内的一般认知这个大前提之外，更重要的在于是否提供了审评员所重点关注的信息：IND期间首要重点永远是安全性，当产品逐步走向NDA/BLA时审评重点会逐渐向产品的有效性倾斜。这就不难理解，FDA审评员这几年会格外关注IND阶段项目的原辅料来源、工艺中的内毒素和微生物负荷控制、in-use stability等。

言归正传，康日百奥团队接下来详细解读一下CP所需包括的内容。官方推荐提交表格化的信息、描述性的语句和/或图表对以下方面进行总结和概括。（建议GMP体系的变更提交同样参照以下要求。）

变更描述（变更是什么？）

详细说明变更以及变更的背景。

支持性的信息和数据（为什么FDA同意批准？）

提交的信息和数据应该能够说明申请人对变更的理解，包括变更可能对产品和工艺产生的风险以及控制风险的策略。一般会提交以下信息：

• 以往的变更经验；
• 针对计划变更的风险评估总结；
• 基于产品研发过程的数据，从科学性和技术性角度出发，预测变更对于产品质量的影响；可以在缩小模型/小规模上进行相应的研究以丰富支持评估的数据；
• 其他试验，用于增加申请人对于变更的理解和认知；
• 风险控制策略的说明。

可比性方案（变更前后产品质量怎样判定等同？）

明确受到影响的产品，可以是原材料、中间过程物料（比如化学药物酰化反应结束后的反应物，或者生物药纯化工艺阴离子层析后的收集液）、中间品、原液、制剂、内包材等，头对头地对比变更前后产品质量（不仅包括受到影响的物料，还包括工艺后续的DS和DP）；一般使用商业规模的DS或/和DP进行比较，需要说明产品的批号、规模、生产场地和生产工艺。

基于风险评估，确定需要开展的对比试验。可以是日常的放行检测、中控测试和稳定性考察。但是，一般不认为这些日常测试能够充分控制变更的风险。因此要增加结构表征的相关测试，用于评估变更的风险。另外，稳定性研究，比如强制降解或者影响因素，也可以考虑是否也需要纳入可比性研究。

需要描述分析方法，这些分析方法能够用于评估变更并保证产品质量。分析方法包括样品测试方法、取样方法和统计学方法，科学地对变更前后的产品质量进行对比。

变更前后的产品首先要符合既定的质量标准，同时也要达到上述为评估变更而设计试验的目标；也要符合统计学判定质量等同的标准。

如果是质量标准发生变更，CP方案应该说明变更后的质量标准能够提供与原标准等同的或更好的质量控制。

变更结束后的申请级别（以哪种形式提交给FDA？）

FDA推荐降级汇报，比如CBE-30，CBE-0或者年报形式，比如原本是PAS的变更可降级为CBE-30或CBE-0。但是对于厂房变更，新的厂房需要FDA开展审计，这种情况可能无法降级。

其他信息

在其他信息中可以提交：

• 说明CP是一次性的变更，还是会重复发生的变更；
• 提供申明：The site will not distribute product manufactured with the change(s) until the site’s quality control unit has confirmed that the acceptance criteria specified in the protocol have been achieved and has approved the implementation of the change；
• 提供变更执行的时间等。

如何处理批准后的变化？

FDA提供了一连串的21CFR用于说明变更的“变更”是有法可依的，感兴趣的朋友可以点击此处查看原文。值得一提的是，指导原则举出一些变更的“变更”的例子：

如果发生了以下变更的“变更”，采用CBE-30：

• 对批准的CP结构表征试验进行替代或者更改；
• 对批准的CP中可接受标准进行变更，认为变更后的可接受标准可以满足相同的质量控制要求；
• 同时执行几个已批准的CP；

如果发生了以下变更的“变更”，采用CBE-0：

• 对批准的CP结构表征试验进行替代或者更改，明确可以提供更好的控制策略；
• 增加测试或者增加可接受标准。

如果发生了以下变更的“变更”，采用年报形式：

• 按照官方要求/药典要求改变结构表征测试、分析方法或者可接受标准；
• 缩紧可接受标准；
• 按照批准的CP对另一个CP中的信息进行改变；
• 仅文字编辑。

执行CP以及执行之后还要提交什么？

当执行变更后，申请人应该回顾下最初的风险评估，确保风险评估的有效性。如果评估的风险被改变了，这可能会影响到申请的级别。如果出现这种情况，及时和FDA沟通。

当完成变更后，如果数据符合CP方案中既定的质量标准，按照CP方案中的是申请级别向FDA提交文件，即降级申请；如果数据不符合接受标准，或者在变更中发生了一些意料之外的事件，FDA建议申请人及时和FDA沟通，来确定如何申报这些变更。

指导原则到这里基本告一段落，将变更可比性的前期提交和后期提交的整个流程介绍清楚。整体看来，变更的风险评估和开展的试验结果是重点，用于降低官方对变更后产品质量可比性的担忧；在执行过程中，需要按照方案去执行，尽量不要去随意改变变更的内容，最终向FDA递交变更执行的申请，为变更画上完美的句号。

不得不说，指导原则侧重的是较强的叙述逻辑以及广泛的适用性和覆盖面，这一原则也同样适用于注册文件的撰写。注册人员从FDA发布的指导原则书写习惯中择善而从。

最后借着FDA指导原则的原文，着重强调下：Regardless of the type of change, the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture processing, packing, or holding of a product, including packaging and labelling operations, testing, and quality control of products, must comply with current good manufacturing practice (CGMP). CGMP是评估变更和执行变更的基石，尤其在场地变更中，cGMP体系将是现场检查的关键。

产品NDA/BLA的批准，不是研发/注册的中止，而是新旅途的开始。

下一篇和大家分享该指导原则的附件，FDA回答行业内提出有关CP的问题。敬请期待。

我们的服务项目包括：

• 根据客户需求撰写CMC的CTD格式或其它格式的IND或NDA/BLA申报资料。
• 与监管当局的阶段性沟通会议，如Pre-IND会议，EOP2和EOP3等。
• 申报资料的翻译。
• 根据中国MAH制度要求，在临床阶段协助客户进行法规申请，包括但不限于药品生产许可证的申请、药品注册检验申请、上市前的GMP申请等。

关于康日百奥

康日百奥生物科技（苏州）有限公司是一家专业的生物药CDMO。公司服务范围包括细胞株开发、细胞培养工艺开发、分析方法开发、纯化工艺开发、制剂处方开发、工艺表征、工艺验证、原液和成品的cGMP生产以及配套的CMC申报资料的撰写。团队成员均为经验丰富的生物制药行业资深人士，对生物药CMC过程和指导原则有着深刻的理解。他们在业界领先的生物制药研发和生产企业所积累的丰富经验是康日百奥得以快速建立并为客户提供优质服务的关键。

康日百奥致力于为全球合作伙伴提供高效、高质量的生物药外包服务解决方案，帮助合作伙伴缩短药物进入临床试验和上市的时间。已成功帮助多个合作伙伴项目获得中国，美国，澳大利亚等的临床批件。康日百奥法规事务服务专注于生物制剂CMC文件的准备和药品在中国、美国、欧盟和澳洲的注册申报。我们将根据客户对每一个项目的具体需求，设计并执行药品注册策略。我们有效利用CTD模板和其它格式，并将其整合到包括与药品监管当局的会议、申请备案、注册和MAH制度下的生产现场核查等药品注册申请流程中。

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