• 什么是可比性研究（CP）？
• 为什么要设定这个指导原则？
• CP总体要求是什么？
• 变更CP的内容，FDA有什么建议？
• 提交了CP并得到批准之后，在执行过程中出现了变化，怎么办？
• 执行CP以及执行之后还要提交什么？

前言

药品在其生命周期中往往为了追求更好的质量控制或者更高的经济效益，可能会对CMC部分进行各种各样的变更。这些变更最终是否能够成功得到监管机构的认同和批准，可比性研究（comparability protocols）在其中发挥了至关重要的作用。为了更好的指导企业正确处理其商业化过程中的变更，并更有效的同监管机构沟通，FDA在2022年10月发布了相应的指导原则。本文希望能通过康日百奥CMC团队过往多个商业化项目的变更以及与监管机构沟通的经验，解读FDA最新发布的这份指导原则，从而帮助业界同仁能更顺利的完成商业化阶段的变更和可比性研究。

2022年10月FDA发布了指导原则，Comparability Protocols for Post-approval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA. (可比性研究指导原则，以下简称“CP”)，这一指导原则适用于已获得或即将获得NDA或BLA批准的药物，企业在如何处理商业化过程中发生的变更、如何就这些变更和监管机构进行效率化的沟通、如何不影响到产品的商业化进程，给出了一定的指导意见。

药物在即将商业化的过程中，企业对药物CMC的设计方向从最大程度保证临床试验的成功，而逐渐转为如何最大化商业利益。除去销售团队的智慧和运营外，CMC团队最大的挑战来自于如何在保持产品质量不变的前提下最大程度降低COGs(Cost of Goods)。往往在NDA/BLA之前，企业已经在考虑是否自建产能或者委托CMO生产，是否要将生产规模提升到2000L甚至更高，是否可以使蛋白的表达水平或者纯化回收率进一步改善，是否可以使用同等质量的国产物料进行替代等等。这些都会带来批准后的变更（post-approval change）。CP对这些变更的申报提供了一种解决方式，康日百奥团队将通过此文章向大家介绍并解读这一指导原则的具体内容。

什么是可比性研究？

绝大部分企业，即使是常年征战美国市场的企业，对于comparability protocols不会太熟悉，反而大家会对“post approval change”也就是“批准后变更”比较熟悉。

在指导原则中，FDA提出了CP的概念：

A CP is a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed Post-approval CMC change(s) on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product, including a biological product, as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product.

从上面这段话不难看出，CP是即将实施的CMC变更的评估和计划。在GMP系统中，CP相当于变更前提交给QA或者变更委员会(CC)的材料。

接下来指导原则中提到CP可以包括在NDA/BLA中，也可以在批准后提出。企业可以在BLA中提交CP，将后续计划的变更前置，为自己争取了时间。

为什么要设定这个指导原则？

随着中国企业逐渐走进欧美市场，NDA、BLA和ANDA慢慢地被FDA所批准，批准后的变更无法回避，就会涉及到向官方提交变更，提交变更的方式有PAS，CBE-30，CBE-0和annual report。那CP和这些缩写是什么关系呢？

先简单介绍变更申请的方式。从变更的风险程度看，重大变更风险程度最大，一般涉及到场地的变化，或者化学药杂质谱的变化，通过采用PAS申请方式，涉及的变更需要FDA仔细审评批准后企业方可实施；CBE-30和CBE-0申请方式适用于中等变更，风险程度中等的变更，给FDA递交材料后30天内或者递交当天，如果官方没有反馈，变更即可执行；annual report申请使用于微小变更，一般每年固定时间给FDA提交资料，该类变更的风险程度较低。变更类型及申请方式参见下表。（中国的变更汇报方式也逐渐向其靠拢，但还是有一定的中国特色，预告一篇软文：Bio-Share法规篇【四】来详述中国变更的汇报方式。）

企业要不要做这个变更，除客观因素以外，官方对于变更的分级也非常地重要。谁都不希望出现内部判定成CBE-0或者CBE-30的变更被FDA升级成PAS。但最终结论往往要到变更提交后才会尘埃落定。

CP的优势是将变更通知前置。CP适用于所有的变更，在变更发生之前递交变更计划，风险评估。企业按照官方批准后的变更计划、风险评估和申请方式进行变更。重大变更、中等变更和微小变更的CP可以直接在原申请的3.2.R中递交，下文中有具体描述。变更往往不是单一存在的，多个变更同时存在或变更导致的变更等情况相对很复杂，企业在认知上存在差异性，对复杂变更把握的水平稂莠不齐，提前与FDA确定变更计划、风险评估和申请方式，可极大的减少企业试错的经济成本和时间成本。

除了上面提及的目的之外，指导原则还提到了申请变更方式的降级。如果变更执行之后产品质量没有受到不良影响（这个结论的最终确定并不简单的，下文会提及），那原本可能是PAS的变更会被降级成CBE-30，CBE-30会被降级成CBE-0，等等。这种降级申请/通知方式给产品后续的商业化生产和销售带来利好消息，意味着质量等同但经济效益更高的药品会更快地进入市场。

CP总体要求是什么？

CP的总体要求高。指导原则中提到：A CP describes the specific tests and studies to be performed and the acceptance criteria to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect of one or more proposed CMC changes on product quality.

在变更前要开展评估试验，并提出评判变更前后产品质量等同的接受标准。并且如果想降低变更的级别，企业需要提出基于科学和技术的说明用于支持降低变更对产品质量的风险。关于产品的说明从何而来？指导原则提供了六个方向，包括经验、产品特有的属性、产品研发的数据、工艺验证和专门的支持性试验数据：

历史经验（Prior Knowledge）；
原液特性和生产工艺的研究开发过程；
成品特性、制剂处方和制剂生产工艺研究开发；
工艺验证，包括工艺设计、首次工艺确认和持续的工艺确认；
质量风险控制活动；
在缩小规模上的变更执行，用于模拟商业化规模上的变更执行。

当向FDA提交CP时，指导原则推荐CP应该包括一个描述性的标题、版本号、日期等用于追踪信息；CP隶属于CTD 模块 3的3.2.R章节（即对应中国CTD格式中的3.2.R.5 可比性方案）。执行变更后，如果变更均按照CP中的计划执行，并且达到了CP中预定的可接受标准，可以按照CP中的描述降级申请。这里指导原则提到，对于一些复杂的变更（比如：改变制剂浓度、改变制剂处方等），需要非临床或者临床等效性数据的支持，这样的变更不适用CP。CP具体的提交内容、批准后CP发生的变更、以及变更执行后的申报，请期待下一篇：FDA上市后CMC变更：可比性研究（CP）若干问题探讨第二篇。

我们的服务项目包括：

• 根据客户需求撰写CMC的CTD格式或其它格式的IND或NDA/BLA申报资料。
• 与监管当局的阶段性沟通会议，如Pre-IND会议，EOP2和EOP3等。
• 申报资料的翻译。
• 根据中国MAH制度要求，在临床阶段协助客户进行法规申请，包括但不限于药品生产许可证的申请、药品注册检验申请、上市前的GMP申请等。

关于康日百奥

康日百奥生物科技（苏州）有限公司是一家专业的生物药CDMO。公司服务范围包括细胞株开发、细胞培养工艺开发、分析方法开发、纯化工艺开发、制剂处方开发、工艺表征、工艺验证、原液和成品的cGMP生产以及配套的CMC申报资料的撰写。团队成员均为经验丰富的生物制药行业资深人士，对生物药CMC过程和指导原则有着深刻的理解。他们在业界领先的生物制药研发和生产企业所积累的丰富经验是康日百奥得以快速建立并为客户提供优质服务的关键。

康日百奥致力于为全球合作伙伴提供高效、高质量的生物药外包服务解决方案，帮助合作伙伴缩短药物进入临床试验和上市的时间。已成功帮助多个合作伙伴项目获得中国，美国，澳大利亚等的临床批件。康日百奥法规事务服务专注于生物制剂CMC文件的准备和药品在中国、美国、欧盟和澳洲的注册申报。我们将根据客户对每一个项目的具体需求，设计并执行药品注册策略。我们有效利用CTD模板和其它格式，并将其整合到包括与药品监管当局的会议、申请备案、注册和MAH制度下的生产现场核查等药品注册申请流程中。

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