随着抗体技术的发展，双特异性抗体（Bispecific Antibodies, BsAb）和三特异性抗体（Trispecific Antibodies）逐渐成为一大重要的研究方向。综述《Beyond monospecificity in systemic lupus erythematosus: Emerging roles of bispecific and trispecific antibodies》，以系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）为案例，讨论了多抗在其中的治疗应用，并分析了不同作用机制的临床研究与开发挑战^[1]。此综述明确了多抗分子结构和作用机制的多样性、严谨性，为行业提供了新的思路。

一、系统性红斑狼疮需要多靶点治疗策略的简述

系统性红斑狼疮是一种具有高度异质性的慢性自身免疫性疾病，其发病机制关乎于B细胞、T细胞、浆细胞及多种细胞因子信号的异常调节。患者可能出现皮肤、关节、肾脏及其他器官问题，其中狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是重要的临床表现之一。目前，SLE的治疗选择包括贝利尤单抗（Belimumab）和阿尼鲁单抗（Anifrolumab）。然而，部分患者仍存在疾病复发、长期对激素依赖、或难治性器官病变等问题。这些治疗挑战与SLE复杂的免疫病理机制密切相关。不同患者的主要致病信号及免疫细胞异常有着显著的差异，因此，针对单一靶点的干预并不能够同时控制多个相关的病理。

多特异性抗体则提供了一种不同的治疗思路。通过合理地将不同靶点进行组合，在单一分子中实现多通路阻断、免疫信号调节或特定免疫细胞清除。根据综述，目前相关研究主要涵盖双通路阻断、B细胞与T细胞相互作用调节、抑制性受体介导的B细胞功能抑制，以及T细胞重定向介导的靶细胞清除等机制。

图1：SLE的免疫病理机制图^[2]。

二、三种代表性药物的研究进展

目前，多抗在SLE中的研究主要集中于B细胞功能调节、T细胞重定向及多通路免疫信号阻断。综述重点讨论了以下三种具有不同作用机制的代表性药物：

• Obexelimab（CD19 × FcγRIIb）：通过同时结合B细胞表面的CD19和抑制性受体FcγRIIb，增强细胞内抑制性信号，从而降低B细胞活化水平。在一项纳入104名SLE患者的II期随机对照研究中，Obexelimab组第32周维持临床改善的患者比例为42.0%，高于安慰剂组的28.6%，但差异未达到统计学显著性（P=0.183）^[3]。

• Teclistamab（BCMA × CD3）：通过同时结合浆细胞相关靶点BCMA与T细胞表面的CD3，将T细胞募集至BCMA阳性靶细胞附近，诱导细胞清除，从而减少潜在的自身抗体来源。2026年，一项纳入18名难治性自身免疫病患者的多中心病例系列进一步观察到临床改善，但是其中仅2名为SLE患者，因此其在SLE中的疗效与安全性仍需要更大规模的临床研究验证^[4]。

• Rozibafusp alfa（ICOSL × BAFF）：通过同时抑制参与T细胞共刺激的ICOSL和调节B细胞生存的BAFF信号，干预T细胞和B细胞之间的异常免疫反应。在一项纳入244名SLE患者的IIb期随机对照剂量探索研究中，研究人员评估了不同剂量的治疗效果，部分剂量组在第52周表现出较高的SRI-4应答率。这表明双通路阻断具有一定的研究价值，但仍需进一步优化剂量选择、患者分层及临床评价策略^[5]。

图2：三种多靶点治疗策略的应用机制。

上述药物分别代表了B细胞功能抑制、T细胞介导的靶细胞清除和双通路免疫调节三种策略。其中，Obexelimab探索通过抑制性受体控制B细胞活性，Teclistamab尝试通过清除BCMA阳性细胞实现更深入的免疫干预，而Rozibafusp alfa则着重同时调节T、B细胞相关信号。强调了多抗可通过不同机制干预SLE复杂的免疫病理过程。

三、多特异性抗体的开发为何更具挑战性？

三种代表性药物展示了不同的治疗机制，也体现了多抗从分子设计走向临床应用所面临的复杂性。多种免疫通路可能存在交互调节关系，因此，双靶点作用并不意味着治疗效应能够简单叠加。

其次，根据案例，SLE患者在免疫细胞组成、疾病活动程度及器官病变方面具有明显差异，未来研究可能需要结合生物标志物，识别更可能从特定治疗机制中获益的患者群体。同时，不同程度的免疫抑制和免疫细胞清除可能带来不同的安全性风险。尤其对于T细胞重定向抗体，必须综合评估治疗反应与感染等不良事件之间的关系。

除临床研究外，多特异性抗体的复杂分子结构也对药物开发与生产提出了更高要求。与部分传统单抗相比，多抗涉及更复杂的链配对、结构异质性及稳定性问题。不同分子形式对细胞表达、蛋白纯化、制剂开发和质量分析的要求也存在差异。例如，对于具有多个结合结构域的抗体，分析方法需要评价纯度、聚集水平和结构完整性等等。对于T细胞重定向抗体，功能性分析还可能涉及T细胞活化和靶细胞杀伤等效力指标，以确认关键作用机制能够得到适当表征。

总的来说，多抗开发需要将分子设计、工艺开发、分析方法和质量控制相结合，在不同开发阶段持续关注产品关键质量属性。

四、总结

多特异性抗体正在为SLE及相关自身免疫性疾病提供新的研究方向。Obexelimab、Teclistamab和Rozibafusp alfa分别代表了B细胞功能抑制、T细胞重定向介导的细胞清除以及双通路阻断等不同治疗策略。与此同时，随着候选分子结构和作用机制日益多样化，抗体工程、工艺开发、分析表征与质量控制的协同也将持续发挥重要作用。

面对可能遇到的工艺问题，在我们的实际交付中，针对双抗、三抗等多特异性抗体在结构与表达方面的复杂性，我们逐步建立并完善了一套平台化的开发体系，涵盖#细胞株构建、#细胞培养、#纯化工艺开发、以及#分析方法开发等多个关键环节。通过瞬转测试提前明确双抗各链配比，从而在稳转细胞株构建过程中尽可能筛选杂质产生较少，难去除杂质比例较低的 minipool 及#单克隆细胞株。该体系在多个项目中得到了验证与应用，能够根据不同复杂抗体构型和功能机制灵活调整策略，从而实现更高的表达产率和更强的工艺稳定性。

参考资料：

[1] Negrini S, Nicola S, Brussino L. Beyond monospecificity in systemic lupus erythematosus: Emerging roles of bispecific and trispecific antibodies. Lupus. 2026 Oct 7:9612033261493822. doi: 10.1177/09612033261493822. Epub ahead of print. PMID: 42842810.

[2] Sosedskaia EO, Ishina IA, Reshetnyak TM, Nasonov EL, Gabibov AG and Zakharova MY (2026) Mapping organ-associated autoantigenic landscapes in systemic lupus erythematosus. Front. Immunol. 17:1935460. doi: 10.3389/fimmu.2026.1935460

[3] Merrill, J.T., Guthridge, J., Smith, M., June, J., Koumpouras, F., Machua, W., Askanase, A., Khosroshahi, A., Sheikh, S.Z., Rathi, G., Burington, B., Foster, P., Matijevic, M., Arora, S., Wang, X., Gao, M., Wax, S., James, J.A. and Zack, D.J. (2023), Obexelimab in Systemic Lupus Erythematosus With Exploration of Response Based on Gene Pathway Co-Expression Patterns: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arthritis Rheumatol, 75: 2185-2194. https://doi.org/10.1002/art.42652

[4] lbach, F.N. et al. (2026). Annals of the Rheumatic Diseases. DOI: 10.1016/j.ard.2026.05.021

[5] Barbar-Smiley, F. et al. (2025). The Journal of Rheumatology. DOI: 10.3899/jrheum.2025-0390.PT014