双特异性抗体（BsAbs）是一类能够同时结合两个不同靶点的免疫治疗药物，能力包括细胞间桥接、多信号通路调节以及多种免疫效应细胞的募集等。正是这些机制上的差异化优势，使得双抗在过去十余年间从实验室概念逐步走向临床实践，并成为肿瘤免疫治疗领域增长最快的赛道之一。于2026年8月在International Immunology期刊上发表的题为Bispecific antibodies: current advances and future perspectives的综述，详细介绍了双抗的关键临床进展，并提出了包括Fc融合、多特异性靶向、“装甲化”（Armored）双抗设计等双抗新兴策略与递送技术^[1]。

一、以TCE为例，从血液瘤到实体瘤的跨越

在众多双抗形式中，T细胞衔接器（TCE）是发展最为成熟的一类。其设计逻辑为：BsAb的一端靶向肿瘤相关抗原（TAA），另一端结合T细胞表面的CD3分子，从而将T细胞和肿瘤细胞直接桥接在一起，促进免疫突触的形成。这一机制的关键在于它绕过了传统T细胞激活所依赖的MHC抗原呈递限制。即使肿瘤细胞通过下调MHC分子来逃避免疫监视，TCE仍然能够直接激活T细胞的杀伤功能。

在临床方面，TCE已在多种血液系统恶性肿瘤中展现出显著的疗效。并且，其应用正在向实体瘤延伸。目前，T细胞双抗已有三条机制路线：靶向肿瘤相关抗原（TAA）和CD3、靶向肿瘤相关抗原（TAA）和免疫检查点（ICP）、以及靶向双免疫检查点。这标志着TCE已经进入了一个更广阔的临床治疗空间。

二、双抗的四大核心挑战

在临床的推进过程中，双抗的疗效和安全性仍面临多重限制。根据该综述的总结，双抗主要面临以下四个方面的挑战：

半衰期短。与具有FcRn介导长循环的单抗不同，许多双抗形式，尤其是无Fc片段的分子在体内的清除速度较快，需要频繁给药，增加了患者的治疗负担和临床使用成本。

肿瘤抗原逃逸。肿瘤细胞可通过下调或丢失靶抗原的表达来逃避双抗的识别，这是导致治疗耐药的一大常见机制。

脱靶毒性。当靶抗原在正常组织中出现低水平表达时，有可能攻击健康细胞，引发不良事件。这一风险在T细胞衔接器中尤为突出。如果T细胞被错误激活，可能导致严重的细胞因子释放综合征（CRS）。

共刺激信号不足导致的T细胞激活不充分。T细胞的完全激活不仅需要TCR/CD3的信号，还需要共刺激受体（如CD28、4-1BB）的信号。仅靠CD3的单一信号往往难以维持T细胞的持久活性和功能。

这四大挑战向我们揭示了双抗的临床成果不仅取决于靶点选择的合理性，更取决于分子设计是如何系统性地解决这些障碍。

三、下一代双抗的三大设计方向

为应对上述挑战，目前双抗正在进行三大结构改造：

Fc融合：通过将双抗与抗体Fc区域融合，可延长分子的体内半衰期（借助FcRn介导的再循环机制），同时增强Fc介导的效应功能或稳定性。这一策略在保持双抗双靶向能力的同时，也改善了在药代动力学方面的表现。

多特异性靶向：从双抗走向三抗、四抗的过程中，通过在同一分子上整合更多靶向特异性，可以同时覆盖多个肿瘤相关抗原，有效应对单一抗原下调导致的耐药问题。多特异性设计还能够同时调控多条信号通路，实现更复杂的治疗逻辑。

“装甲化”（Armored）双抗设计：这是为了应对传统TCE双抗在实体瘤治疗中效果不佳而诞生的一种前沿分子工程策略。它的核心概念是，在双抗中整合共刺激信号（如4-1BB、CD28等共刺激受体的激动性结构域），在提供TCR信号的同时提供“第二信号”，从而给予一层装甲，以增强T细胞的持久活性和抗肿瘤功能。这一策略能够有效解决传统TCE双抗中T细胞功能耗竭和持久性不足的问题^[2]。

值得一提的是，Fc融合、多特异性靶向和“装甲化”双抗设计可以组合在同一分子中，实现药代动力学、靶向覆盖和T细胞功能的多重优化。

图1： T细胞衔接器的最新进展。（A）传统双特异性抗体。（B）Fc结合延长半衰期。（C）双重靶向克服肿瘤异质性并避免抗原逃逸。（D）肿瘤微环境活化形式增强对肿瘤部位的特异性。（E）装甲化T细胞衔接器向T细胞传递更全面的信号。

四、递送系统的变革：细胞外囊泡与纳米颗粒

除了分子层面的结构改造，双抗的递送方式也在经历变革。综述指出，工程化细胞外囊泡（extracellular vesicles）和纳米颗粒系统正在成为一个全新的双抗递送平台。它的潜在优势包括：

改善药代动力学：通过将双抗包裹于囊泡或纳米颗粒中，可延缓其在体内的清除，延长有效作用时间，改善药代动力学。

增强肿瘤递送：通过对递送系统进行靶向修饰，以实现双抗在肿瘤部位的富集，提高局部浓度，并且降低全身暴露。

整合额外功能分子：细胞外囊泡和纳米颗粒可在传统双抗格式之外携带其他功能分子（如免疫佐剂、小分子药物等），实现的联合治疗。

在分子设计外，双抗递送系统的变革强调了如何将分子更精准、更持久地递送到作用部位。这样的创新，正在成为双抗治疗差异化、精准化的新维度。

五、总结

双抗的技术进阶向人们揭示出一个个最优的结合方式、以及是如何在体内持久精准地发挥作用。Fc融合、多特异性靶向、“装甲化”双抗设计以及新型递送系统等下一代策略，正在带领双抗走向更新的维度。

面对可能遇到的工艺问题，在我们的实际交付中，针对双抗、三抗等多特异性抗体在结构与表达方面的复杂性，我们逐步建立并完善了一套平台化的开发体系，涵盖#细胞株构建、#细胞培养、#纯化工艺开发、以及#分析方法开发等多个关键环节。通过瞬转测试提前明确双抗各链配比，从而在稳转细胞株构建过程中尽可能筛选杂质产生较少，难去除杂质比例较低的#minipool 及#单克隆细胞株。该体系在多个项目中得到了验证与应用，能够根据不同复杂抗体构型和功能机制灵活调整策略，从而实现更高的表达产率和更强的工艺稳定性。

参考资料：

[1] Hino T, Ito Y, Kagoya Y. Bispecific antibodies: current advances and future perspectives. Int Immunol. 2026 Aug 18:dxag044. doi: 10.1093/intimm/dxag044. Epub ahead of print. PMID: 42610188.

[2] Wang X, Liu Y, Yang Q and Zhao H (2026) Breaking the resistance barrier: synergistic evolution of CAR-T cells and bispecific antibodies in the era of precision immuno-oncology. Front. Immunol. 17:1859167. doi: 10.3389/fimmu.2026.1859167