生物制药具有复杂的非线性特性，充满了各种可能影响药物安全性和有效性的工艺变异性。近几年，制药行业引入了工艺表征和实验设计（DoE）等概念，对工艺变异性进行了深入的研究并获得了相当的知识。然而，却独独忽略了物料的变异性^[1]。

生物药中物料的变异性

物料已经开始成为生物制药工艺性能和产品质量变异性的主要来源。物料的变异性来自于其材料的化学或物理特性的变化。这些变异性会影响工艺特性和产品质量（比如层析介质的批间一致性导致工艺收率和产品质量的意外变化），会影响产品的安全性、有效性和稳定性（比如聚山梨酯 的氧化影响产品的稳定性），有时，甚至会导致重大的不良事件，包括药品的召回（比如药品容器中的玻璃颗粒在过去几年中导致了20多起产品召回）^[2,3]。

基于属性的物料变异性研究

针对物料的变异性，ICH Q7指南描述了现行做法。指南指出，用于生产原料药和制剂的物料需要在收到时确认其鉴别，并要求供应商提供分析检测证书（COA）^[4]。制药企业可以通过审计供应商、年度审计计划以及物料的测试来确定物料的合规性。可是，生物制药工艺中的物料数量相对较多（可能会超过100种），这就带来了物料研究和控制的挑战。

为了有效率的研究大量的物料，提出了基于属性的物料变异性研究方法，这来自于质量源于设计的理念^[5]。该方法的重点是确定物料的关键物料属性（CMA），从而实现稳健的物料控制策略。

物料属性是指物料的特定物理、化学、生物或微生物特性或特征，而关键物料属性则是指物料的物料属性中能够影响药物安全性、有效性和质量等方面的特性。ICH Q8“药物开发”中要求识别和控制影响关键质量属性（CQA）的关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA）。

图1：CMAs、CPPs与CQAs之间的关系^[6]

关键物料属性研究的方法步骤与关键工艺参数研究基本相同，可包含：

图2：关键物料属性研究的方法步骤

步骤1：识别工艺中的所有物料

识别工艺中的所有物料，以及它们的用途和在生产工艺中的位置。

生物制药生产中使用的物料多种多样，包括用于细胞培养和发酵的培养基、用于下游纯化的各种试剂和化学品以及用于最终制剂处方的赋形剂。物料还包括各种产品接触材料（耗材），比如一次性袋子、容器密封系统等。

步骤2：识别物料中所有可能已知的物料属性

可以通过早期供应商筛选提供的资料和信息、供应商审计、物料放行检测证书以及相关的药典法规要求来识别物料的物料属性。

典型的物料属性可包括物理属性（比如颗粒形态与粒径分布、多态性、溶解度、水分含量和吸湿性等）、化学属性（比如纯度、pKa、残留溶剂、重金属含量以及在固态和溶液中的化学稳定性等）和生物属性（比如微生物限度、内毒素、生物活性等）。除此之外，还需要考虑的物料属性包括批次一致性、来源和历史以及特定生物标志物等。

识别所有的物料属性后还应考虑其相关的分析检测方法，这将有助于下一步骤中对物料属性进行的风险评估。

步骤3：关键物料属性的评估

可使用质量风险管理工具对物料属性进行风险评估，比如因果效应矩阵分析（C&E）、失败模式与效应分析（FMEA）。

FMEA可在三个维度上对物料属性进行评估：

• 严重度（物料属性失败对工艺性能和产品质量的影响程度）
• 发生频率（物料属性失败的发生概率）
• 可检测性（物料属性失败的检测情况），风险顺序数（严重度x发生频率x可检测性）可用来确定高风险或潜在的关键物料属性

PDA技术报告81“细胞治疗产品控制策略”中提出了一个对物料属性进行风险评估的FMEA工具^[7]。

表1：层析介质物料属性的FMEA评估示例

步骤4：表征实验研究

步骤3评估出的高风险或潜在关键物料属性应当纳入工艺表征研究中。这可以跟高风险或潜在关键工艺参数的表征研究同步进行。

只是，关键物料属性的表征研究在选择代表性的物料时需要谨慎。比如FMEA风险评估确定总离子载量为潜在关键物料属性，那么当纳入该属性进行表征实验研究时，选择进行实验的层析介质应当是该物料属性（总离子载量）差异较大的两个批次，并且在研究中将该物料属性作为一个因子进行实验设计。

《A-Mab Case Study》中对阳离子交换层析步骤的表征研究中，就选择了低和高总离子载量的两批次层析介质，以此设计实验来表征该物料属性对工艺性能（收率）和产品质量（聚集体、HCP去除）的影响^[8]。

图3：一个包含物料属性（层析介质总离子载量）的

实验设计（DoE）

执行实验设计以及对结果数据进行分析，可能会显示出：

• 表征的物料属性对工艺性能和产品质量无统计显著性影响，那么该物料属性将分类为非关键物料属性，而该物料也将分类为非关键物料
• 表征的物料属性对工艺性能和产品质量具有统计显著性影响，同时也具有实际意义显著性影响，那么该物料属性将分类为关键物料属性，而该物料也将分类为关键物料

步骤5：制定物料的控制策略

对于非关键物料和非关键物料属性，可以通过制药企业内部质量体系进行管理，比如进行供应商审计、要求供应商提供放行检测证书、进行企业内部放行检测等，与传统的制药生产用物料的控制一致。

如果将设定为关键物料，则可能需要考虑更多的控制策略，比如稳健工艺策略。稳健工艺策略是利用步骤4的表征实验研究结果来制定控制策略。在该策略中，物料将被视为生产中的“不可控因子”，我们通过寻找和调整其他“可控因子”的水平，比如pH和电导，而使得物料对工艺性能和产品质量的影响最小化。稳健工艺策略是此种情形下最优的物料控制策略。

图4：稳健工艺策略示意图

除了稳健工艺策略之外，还可以考虑的控制策略有：

• 定制物料（要求物料的物料属性水平在可接受的范围内）
• 混合不同批次物料（混合批次可降低物料属性的变异性）

这些策略并非最优策略，在选择使用时需要谨慎。

总结

对于生物制药，物料的变异性最优选择在产品和工艺开发的早期阶段进行解决。如果在产品和工艺开发的后期才发现，这将是一件“不幸”的事情，这意味着可能需要进行工艺变更或者工艺控制策略的改变。对物料的物料属性进行研究（基于属性的物料变异性研究）可以在物料筛选阶段进行，也可以在工艺表征阶段进行。不过，还是希望在工艺表征时，能够看到物料已得到稳健控制。

关键物料属性研究可以帮助选择物料的级别，更明智的选择物料供应商，制定物料的质量标准以及未来商业化生产中的持续监控。现阶段，监管申报文件中要求最好包含关键物料属性相关内容，因此，本文的内容将非常有助于制药企业制定该主题相关的研究和工作。

参考文献

[1] Chalk S: Raw material variability. Biopharm Int 2014, 27:38-39.
[2] Challenger CA: Biopharma takes on raw material variability. Biopharm Int 2016, 29:20-24.
[3] Reynolds G, Paskiet D: Glass delamination and breakage. BioProcess Int 2011, 9:52-57.
[4] Guideline ICH: Q7 good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients. Curr Step 2000, 4.
[5] ISPE Regulatory Landscape for Raw Materials: CMC Considerations. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/september-october-2022/regulatory-landscape-raw-materials-cmc
[6] Jennifer Maguire, Ph.D. Daniel Peng, Ph.D. Office of Process and Facility (OPF)
OPQ/CDER/FDA How to Identify Critical Quality Attributes and Critical Process Parameters.  https://pqri.org/wp-content/uploads/2015/10/01-How-to-identify-CQA-CPP-CMA-Final.pdf
[7] PDA Technical Report No. 81 Cell-Based Therapy Control Strategy. 2018 Parenteral Drug Association, Inc.
[8] CMC Biotech working group, A-Mab, a case study in bioprocess development. Version 2.1,

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