无菌冻干制剂工艺，是在无菌液体灌装的基础上增加了冷冻干燥的过程。冻干后的药品可以室温或冷藏进行长期储存，需要使用的时候，添加合适的溶剂复溶后，便可恢复到冻干前的状态。

什么样的生物制剂会在开发时

选择冻干剂型呢？

1对温度敏感的蛋白制剂

许多蛋白和肽类药物不能承受高温,如果采用液体制剂,需要使用冷链运输和存储,增加使用不便性。转为冻干粉针剂型可以避免此问题。

2希望增加制剂稳定性的生物药

液体状的生物制剂通常较不稳定,而冻干可以去除溶剂,有利于提高热稳定性和长期保存性。如疫苗、抗体等在运输和长期储存中更倾向冻干制剂。

3需要提高生物利用度的注射制剂

冻干可以快速重新溶解生成原始液体状态,避免使用溶剂造成蛋白变性。同时增加注射部位的药物吸收。

4制剂中含有对溶剂敏感的成分

一些蛋白质或者辅料易受液体水分影响降解。采用冻干可以去除溶剂延长保存期。

5需要增加给药浓度的制剂

冻干可以高度浓缩液体制剂,可以减少最后注射体积。这对一些需要大剂量给药的药物更方便使用。

6需要改善物理稳定性的制剂

冻干可以有效抑制制剂中的蛋白质聚集,并防止悬浊液沉降,从而提高其物理稳定性。

如何最大限度降低冻干过程造成的损伤？

由于冻干是一个冗长严苛的脱水过程，优化冻干曲线、缩短冻干时间、保持药物稳定性，最大程度降低冻干过程所造成的损伤是整个冻干生产过程中需要注意和优化的，生物制品在冷冻干燥的过程中经常会发生产品表面结晶和塌陷，冻干致死和细胞脱水，残留过量的保护剂对复活的影响，以及蛋白聚集或变性导致药物效价降低，这里就对如何最大限度降低冻干过程造成的损伤进行进一步的阐述：

1添加保护剂

冻干保护剂是冻干制剂中的一种添加剂，能够减少或阻止冷冻干燥过程对蛋白造成的变性影响。根据冻干冷冻过程和干燥过程对蛋白质施加应力的不同，将蛋白质保护剂的作用机制分为冷冻保护机制和干燥保护机制。保护剂的种类很多，主要包括糖类、多元醇类、氨基酸类、高分子类、表面活性剂等。实际工作中通常根据生物制品的冻干变性特性添加一种或多种保护剂。

2优化冻干工艺

通过优化冻干工艺，生物类制品在冻干过程及保存期间的稳定性同样也能够得到一定的改善。主要可优化的步骤为预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解析干燥）。预冻的工艺优化——控制冰晶大小根据生物制品的变性机制，在预冻过程中控制冰晶的大小是改善生物制品稳定性的主要方法之一。Geidobler等^[1]通过控制冰晶大小的不同制备了牛血清白蛋白和某单克隆抗体的冻干制剂并比较其稳定性。发现通过快速冷冻即预先冷冻隔板的方法制备过程中冰晶较小，一次干燥时间较长，同时制备的冻干粉比表面积较大。一次干燥——改变干燥温度，一次干燥是整个冷冻干燥过程中耗时最长的步骤，同时也是最复杂的步骤。一次干燥理想的状态为在合理的温度下让其尽快升温至平衡温度，且尽可能地缩短平衡温度时间。二次干燥——控制升温速率，二次干燥是冷冻干燥的最后一个阶段。据Tang^[2]研究表明，这种慢速的升温方式是对产品质量较为安全的。这一升温速率同样适用于生物制品。

参考文献：
[1]    Geidobler R, Konrad I, Winter G . Can controlled ice nucleation improve freeze-drying of highly-concentrated protein formulations [J]. Pharm Sci, 2013, 102(11):3915-3919.
[2]    Tang X, Pikal MJ. Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice [J]. Pharm Res, 2004, 21(2):191-200.

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康日百奥Bioworkshops已成功帮助多个合作伙伴的单抗、双抗、多抗、ADC、融合蛋白、细胞因子等项目获得中国、美国、澳大利亚等的临床批件。康日百奥Bioworkshops致力于为全球合作伙伴提供高效、高质量的生物药外包服务解决方案，帮助合作伙伴缩短药物进入临床试验和上市的时间。

公司业务范围：

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